积极援手 GABAA 受体的神经类固醇是越来越多快速作用的抗抑郁药之一，包括氯胺酮和迷幻药。为了建挣扎作用更少、更具针对性的调节体式，咱们探索了小鼠脑电图特征的可能性，这不错算作跨物种筛选器具。对于非沉着剂量的快速抗抑郁药对啮齿动物或东说念主类脑电图影响的究诘很少。在这里，咱们假定脑电图特征不错将快速抗抑郁神经类固醇异孕烯醇酮与其他GABAA 正援手剂戊巴比妥和地西泮离别开来。此外，咱们将 GABA 援手剂的作用与 NMDA 拮抗剂和原型快速抗抑郁药氯胺酮的作用进行了比较。咱们在两个皮质位置进行主动探索时搜检了脑电图频谱，并搜检了跨区域和跨频率互相作用。咱们发现，在可比剂量下，尽管异孕酮据称对某些 GABAAR 亚型具有聘用性，但在主动澄澈探索经由中，其作用与戊巴比妥难以离别。地西泮的作用与异孕酮和戊巴比妥具有可识别的共同特征，但也截然不同，与苯二氮卓类药物的亚基聘用性一致。终末，氯胺酮在所搜检的参数中与异孕酮莫得显着的重复。咱们的落幕标明，具有不同分子底物的快速抗抑郁药可能在大规模辘集行为水平上保捏分离，但这些究诘为在更打破的电路和/或功能失调的大脑环境中存在共同点的可能性留住了空间。

一、简介

最近，FDA 批准了brexanolone，一种内源性神经类固醇孕烯醇酮 (AlloP) 的制剂，算作产后抑郁症的速效抗抑郁药。合成的 AlloP 雷同物可能对重度抑郁症有用。因此，AlloP 与氯胺酮和可能的迷幻药整个成为速效抗抑郁药。了解速效抗抑郁药的共同特征对于更有用和聘用性的神经精神调节相当过错。

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AlloP 是GABAA 受体 (GABAAR)的强效正向变构援手剂 (PAM)，GABAAR 是核心神经系统中的主要快速贬抑性神经递质受体。GABAAR 是异五聚体配体门控氯离子通说念，险些存在于统统核心神经系统神经元中。尽管已纵脱出 19 种 GABAAR 亚基，但大无数功能性自然受体由两个 α、两个 β 和一个可变的第五个亚基构成。这些亚基的身份赋予了受体生理和药理特色。举例，含有 γ2 亚基的受体经常是突触和驱动相贬抑，而含有 δ 或 α5 亚基的受体经常是突触外的，并介导弥留性贬抑。

亚基聘用性被以为是某些作用的基础临床上过错的药物，包括苯二氮卓类药物和神经类固醇。苯二氮卓类药物需要某些 α 亚基并在 α 和 γ 亚基的界面连结，因此在 δ 处衰退活性含有 GABAAR。苯二氮卓位点的援手不错通过含有α1/2/3的受体影响相位贬抑，以及通过含有 GABAAR 的 α5 作用进行的强直贬抑，主要位于承诺性锥体细胞上。诚然苯二氮卓类药物能产生可靠的抗错愕作用，但它们衰退临床上有用的抗抑郁活性。神经类固醇，包括AlloP，增强相性和强直性贬抑并可能起作用优先在含 δ 的 GABAAR 上。巴比妥类药物是广谱 GABAAR PAM但不错分享聘用性对于含有 δ 的受体与神经类固醇。含δ受体经常存在于主要神经元上，在那边它们经常是 α4βδ 或 α6βδ 配对的一部分；然则他们是也由一些中间神经元抒发，迥殊是小白卵白正 (PV + ) 快速尖峰中间神经元，其中它们包含独有的 α1βδ 配对自大出不同的药理作用体外经典 δ 亚基配对的特色。

为了建造更有用和有聘用性的调节体式，有必要扩大咱们对 AlloP 过甚大脑回路和网络行为的援手。神经元的勾通行为产生大脑节奏和细胞外场震动，不错用脑电图(EEG)在皮质名义测量。中间神经元的行为是主要持重保管网络震动。迥殊是，γ震动频率取决于PV+中间神经元开释GABA产生的锥体细胞上贬抑性突触后电位的衰减能源学。此外，地西泮蔓延这些衰减能源学不错援手EEG信号中震动节奏的频率，包括减缓小鼠的θ和γ震动，以及增强啮齿动物和东说念主类的β频率震动。通过AlloP对EEG更正的究诘不错讲演神经类固醇神经援手在多个回路中整合在不同细胞类型中，可能与复杂行动相关。脑电图也很容易应用于啮齿动物和东说念主类。将震动援手与其他已知的快速抗抑郁药引导的震动援手进行比较，不错长远了解抗抑郁药物的分享网络水平特征，这些特征可用于筛选新的抗抑郁活性。

诚然新的速效抗抑郁药如AlloP和氯胺酮产生的捏续作用比药物在大脑中的存在更捏久，但抗抑郁作用赶快出现。因此，对AlloP和其他速效抗抑郁药急性援手的网络水平活性的究诘可能会揭示其他不同药物之间的共同变化，并有助于为新抗抑郁药的进一步建造提供信息。此外，将AlloP引导的网络援手与对GABAARs有共同作用的其他药物（包括上述苯二氮卓类药物的聘用性作用）离别开来，不错匡助阐发AlloP引导其抗抑郁反应的机制。

在这里，咱们愚弄摆脱行动小鼠的视频脑电图记载来表征亚沉着剂量下AlloP的网络水平效应。咱们纳入了两类对照药物调节。咱们起头比较了AlloP与戊巴比妥和地西泮的作用，这两种GABAAR PAM衰退已知的抗抑郁作用。戊巴比妥可能衰退上述AlloP和地西泮的亚单元聘用性作用。其次，咱们比较了AlloP和另一种速效抗抑郁药氯胺酮的EEG效应，以细则网络行为的共同更正，这可能标明这两种药物与不同分子靶点对网络效应的趋同。AlloP在主动叫醒时期显赫增多了β（12-30 Hz）和低γ（30-55 Hz）频率范围内的频谱功率，这是戊巴比妥共有的特征。地西泮对GABAAR东说念主群具有更多聘用性作用，在该频率范围内的作用比AlloP或戊巴比妥弱。AlloP和氯胺酮对脑电图的急性影响险些莫得相似之处。雷同的比较形式表征了药物对功能络续性和交叉频率耦合的变化。总体而言，落幕标明氯胺酮和AlloP在药物作用的早期阶段不同地援手网络活性。咱们的落幕对巴比妥类药物的抗抑郁疗效和AlloP的聘用性建议了质疑。

二、体式

2.1药物

率先将AlloP(Sigma)以1.2 mg/mL的浓度融解在45%2-羟丙基β-环糊精(CDX)中并超声处置直至十足融解，然后在无菌盐水(0.9%NaCl)中进一步稀释至0.6 mg/mL AlloP和22.5

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